Басты бет / Зерттеу / Эффективность агониста опиатных рецепторов Тримедата в терапии нарушений моторной функции желчевыводящих путей

Эффективность агониста опиатных рецепторов Тримедата в терапии нарушений моторной функции желчевыводящих путей

09.08.2021

Заболевания билиарного тракта относятся к одним из наиболее распространенных заболеваний внутренних органов. В настоящее время принято различать первичные дисфункции билиарного тракта, при которых отсутствует органическая патология, и вторичные, сочетающиеся с его структурными изменениями [1, 3]. В соответствии с Римским консенсусом III, в рубрику Е «Функциональные расстройства желчного пузыря (ЖП) и сфинктера Одди (СО)» включены: EI. «Функциональное расстройство желчного пузыря (ФРЖП)»; Е2. «Функциональное билиарное расстройство СО» и ЕЗ. «Функциональное панкреатическое расстройство СО» [12]. Типы Е2 и Е3, с учетом особенностей перевода на русский язык, целесообразно обозначать, соответственно, как функциональное расстройство СО билиарного типа (ФРСО билиарного типа) и панкреатического типа (ФРСО панкреатического типа). Общим признаком, присущим функциональным расстройствам ЖП и СО, является наличие болей в эпигастрии и/или в правом верхнем квадранте живота длительностью 30 минут и более, с сохраняющейся на постоянном уровне умеренной или достаточно выраженной интенсивностью, рецидивирующих с различной частотой (не обязательно ежедневно) и приводящих к нарушению повседневной активности или поступлению пациента в отделение неотложной помощи. Боли не купируются приемом антацидов, не исчезают при перемене положения тела и после актадефекации. Боли могут сочетаться с одним или несколькими симптомами (подтверждающие критерии): тошнота и/или рвота, иррадиация в спину и/или правую подлопаточную область. Симптомы возникают преимущественно в ночные часы.

Диагностическими критериями ФРЖП являются: 1) болевой синдром, свойственный функциональным расстройствам ЖП и СО, 2) наличие ЖП, 3) нормальные уровни печеночных ферментов, коньюгированного билирубина и амилазы/липазы. Диагностические критерии ФРСО билиарного типа включают 2 следующих признака: 1) болевой синдром, свойственный функциональным расстройствам ЖП и СО, 2) нормальный уровень амилазы/липазы. Подтверждающими критериями считаются подъем уровня сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или конъюгированного билирубина, связанный по времени не менее чем с двумя эпизодами болей. Диагностические критерии ФРСО панкреатического типа: 1) болевой синдром, свойственный функциональным расстройствам ЖП и СО, 2) повышенный уровень амилазы и/или липазы.

Ведущим патогенетическим механизмом развития болевого синдрома билиарного типа при функциональных расстройствах ЖП и СО является повышение давления в билиарной системе в результате нарушения оттока желчи в двенадцатиперстную кишку, обусловленное дискоординацией между сокращениями ЖП и тонусом сфинктеров билиарной системы [7, 19].

Основная цель лечения больных с первичными и вторичными дисфункциональными расстройствами билиарного тракта состоит в нормализации тонуса сфинктеров и двигательной активности ЖП, в восстановлении нормального тока желчи и секрета поджелудочной железы по билиарным и панкреатическим протокам [2, 4, 6]. Для купирования болевого синдрома и диспепсических расстройств традиционно используются лекарственные препараты, нормализующие моторную функцию билиарной системы: спазмолитики или холекинетики [5]. Однако у значительной части пациентов наблюдаются сочетанные и разноплановые нарушения моторики ЖП и СО. Следовательно, в арсенале врача должны присутствовать лекарственные средства, способные восстановить моторику билиарного тракта, независимо от типа ее нарушения. Таким препаратом является агонист опиатных рецепторов Тримедат (тримебутин), нормализующий как спастическую, так и гипомоторную дискинезию кишечника [9, 10, 18]. Однако на сегодняшний день данных об использовании тримебутина при моторных нарушениях билиарного тракта в литературе практически нет.

Цель исследования: изучить эффективность, безопасность и переносимость препарата Тримедат у больных с первичными и вторичными дисфункциональными расстройствами ЖП и СО билиарного типа. В ходе исследования оценивалась динамика болевого синдрома и диспепсических расстройств, обусловленных нарушениями моторики билиарного тракта; устойчивость клинической ремиссии, достигнутой после курсового лечения Тримедатом; влияние препарата на моторно-эвакуаторную функцию ЖП и состояние холедоха; наличие побочных эффектов.

Материалы и методы исследования. 
В открытое проспективное исследование препарата Тримедат было включено 50 пациентов с патологией билиарного тракта. Первую группу составили 30 больных с ФРЖП (у 18 – гипомоторного и у 12 – гипермоторного типа), из них 14 – с отсутствием структурных изменений ЖП и 16 – с наличием хронического бескаменного холецистита в фазе обострения. Во вторую группу вошло 20 пациентов с ЖКБ, перенесших холецистэктомию, с наличием ФРСО билиарного типа.

Критерием включения больных в исследование явилось наличие болевого абдоминального синдрома билиарного типа, обусловленного нарушением функции ЖП и/или СО (с учетом критериев Римского консенсуса III). Критериями исключения больных из исследования являлись: наличие воспалительных процессов билиарной системы и/или признаков билиарной гипертензии, требующих хирургического лечения; прием препаратов, влияющих на моторную функцию ЖКТ, менее чем за 28 дней до включения в исследование; онкологические заболевания; установленный диагноз алкоголизма II – III стадии; декомпенсированные или нестабильные заболевания, требующие дополнительной терапии и/или затрудняющие оценку эффективности лечения; беременность и лактация; непереносимость исследуемого препарата; одновременное участие в другом клиническом исследовании. Каждым больным было подписано информированное согласие на участие в исследовании, проведение которого было одобрено локальным этическим комитетом Российского государственного медицинского университета.

Всем больным было проведено всестороннее обследование: эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки с детальным изучением состояния большого дуоденального сосочка; ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, ЖП и билиарных протоков; клинический анализ крови, мочи; биохимический анализ крови с определением активности аминотрансфераз (АСТ, АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), общего билирубина, креатинина. При подозрении на заболевания толстой кишки пациентам проводилась ректороманоскопия с ирригоскопией или колоноскопией, в ряде случаев – компъютерная томография органов брюшной полости.

Для изучения функционального состояния ЖП и СО использовалась стандартизированная методика динамической ультразвуковой холецистографии с проведением пробы с пищевым раздражителем (100 г 30% сметаны, содержащей 30 г жира) и измерением объема желчного пузыря и диаметра холедоха до пробного завтрака и каждые 15 минут в течение 90 минут после приема пробного завтрака.

Оценивались следующие параметры:
объем ЖП (мл) – вычислялся по длине его окружности с использованием стандартной формулы; степень максимального сокращения ЖП (процент от исходного объема); относительная скорость желчевыведения – отношение максимального сокращения ЖП к длительности фазы сокращения (%/мин); диаметр общего желчного протока (ДОЖП), при этом в анализ включался его максимальный размер, определяемый в периоддинамического исследования. Для уточнения нормальных значений вышеуказанных показателей динамическая ультразвуковая холецистография была проведена 10 здоровым лицам с отсутствием патологии билиарной системы.

При анализе эффективности терапии препаратом Тримедат нами учитывалась динамика следующих клинических синдромов и симптомов: болевой абдоминальный синдром билиарного типа; болевой абдоминальный синдром небилиарного типа; диспепсические расстройства, включая отрыжку, срыгивание, горечь во рту, тошноту, метеоризм, запоры, поносы. Выраженность болевого синдрома оценивалась в баллах с использованием следующей шкалы: 1 балл - симптом слабо выраженный с редкими эпизодами клинических проявлений, не нарушающих физической и умственной активности больного и не требующих приема лекарственных средств (ЛС); 2 балла - симптом умеренно выраженный, существенно не нарушающий дневную активность больного, но заставляющий принимать ЛС в порядке самопомощи; 3 балла - симптом выраженный, делающий невозможным выполнение обычной деятельности и требующий обращения к врачу.

Тримедат назначался пациентам в дозе 200 мг 3 раза в день за 30 минут до еды, в течение 28 дней. При наличии хронического бескаменного холецистита пациентам дополнительно на 5 – 7 дней назначались антибиотики, не влияющие на моторную функцию желудочно – кишечного тракта (ЖКТ) (ципрофлоксацин 1000 мг/сутки или доксициклин 100 мг/сутки). Эффективность лечения препаратом оценивалась через 4 недели от начала и через 4 недели после завершения терапии по следующим критериям: ремиссия, заключавшаяся в полном исчезновении симптомов и признаков заболевания; улучшение – при купировании 50% и более симптомов и уменьшении выраженности болевого синдрома на 2 и более балла; отсутствие эффекта – отсутствие положительной динамики симптомов заболевания (включая случаи изменения терапии при отсутствии существенной положительной динамики после 7 – 10 дней лечения); рецидив – при нарастании выраженности или повторном возникновении симптома в течение 28 дней после окончания лечения у больного с наличием ремиссии или улучшения, достигнутых в процессе курсового лечения Тримедатом.

При статистической обработке полученных результатов для анализа количественных признаков использовался критерий Стьюдента, качественных - критерий c2 .

Результаты исследования.
При первичном исследовании у всех пациентов был выявлен абдоминальный синдром билиарного типа, и у 19 (38%) – небилиарного типа, у 29 (58%) – сочетанные диспепсические нарушения (характеризующиеся преимущественно горечью во рту, метеоризмом, запорами). Следует отметить, что частота выявления болей небилиарного типа и ряда диспепсических нарушений была существенно выше у больных ЖКБ, перенесших холецистэктомию. К завершению периода наблюдения у больных первой и второй группы отмечено существенное снижение частоты болевого абдоминального синдрома, пальпаторной болезненности в  правом подреберье и по ходу кишечника, а также диспепсических нарушений. Купирование болей билиарного типа и исчезновение пальпаторной болезненности при пальпации в правом подреберье наблюдалось у 80% и 76,7% больных с ФРЖП и у 80% и 80% - с ФРСО, соответственно. В обеих группах существенно уменьшилась частота диспепсических нарушений (включая горечь во рту и метеоризм), у большинства пациентов нормализовался стул (табл. 1).

Анализ динамики клинических симптомов у больных с ФРЖП, в зависимости от исходного состояния моторной функции ЖП, показал, что Тримедат оказывает положительный эффект как при гипомоторном, так и при гипермоторном дисфункциональном расстройстве ЖП (табл. 2).

Проведенный анализ показал, что положительный эффект, достигнутый к окончанию курсового лечения Тримедатом, сохранялся у большинства больных в течение месяца после завершения терапии. Абдоминальные боли билиарного типа отсутствовали у 40 (80%) и 39 (78%) пациентов, небилиарного типа - у 41 (82%) и 35 (70%), диспепсические расстройства - у 39 (78%) и 40 (80%) больных после окончания лечения и через месяц последующего наблюдения, соответственно (табл. 3).

При УЗИ билиарной системы было выявлено, что ЖП у всех пациентов располагался в обычном месте, у 70% больных имел грушевидную форму и у 30% – овальную форму. В 30% случаев выявлялись перегибы и в 10% - внутрипузырные перетяжки в области шейки ЖП. До лечения у 53,3% больных стенка ЖП визуализировалась в виде тонкой эхогенной полоски толщиной до 3 мм, у 46,7% - была утолщена до 4-6 мм и/или уплотнена. У 40% пациентов содержимое ЖП было анэхогенным, у 60% - отмечалось наличие негомогенной желчи или сладжа. У 30% пациентов ЖП не имел ни одного патологического признака. После завершения периода наблюдения за пациентами существенной динамики структурных изменений ЖП обнаружено не было, независимо от исходного состояния его моторной функции. Наличие негомогенной желчи или сладжа после завершения терапии отмечено лишь у 22% больных (р<0,01).

Моторно-эвакуаторная функция ЖП была изучена до начала терапии и через 4 недели после 
завершения курса лечения препаратом Тримедат. Полученные результаты, в сравнении с показателями функции ЖП у здоровых лиц, представлены в таблице 4

Как следует из результатов, представленных в таблице 4, после завершения терапии у больных с ФРЖП гипомоторного типа было отмечено существенное уменьшение исходного объема ЖП, увеличение степени максимального сокращения ЖП, а также увеличение скорости его опорожнения. У больных ФРЖП гипермоторного типа было отмечено достоверное увеличение исходного объема ЖП и снижение относительной скорости желчевыделения. К окончанию наблюдения параметры, определенные при УЗИ и отражающие моторно-эвакуаторную функцию ЖП, у 25 (83,3%) больных не имели существенных различий со здоровыми лицами, у 16,7% пациентов (у 4 пациентов с ФРЖП гипомоторного и 1 - гипермоторного типа) существенной динамики выявлено не было

Для оценки влияния препарата Тримедат на тонус СО было проведено определение диаметра холедоха до начала лечения и через 4 недели после его завершения. У больных с ФРЖП в процессе лечения диаметр холедоха существенно не изменялся и составил 5,3±0,3 мм и 5,1±0,5 мм до, и после лечения, соответственно. В группе больных с ФРСО исходный диаметр холедоха был значительно шире, чем у здоровых лиц (8,1±0,5 мм и 5,6±0,1 мм, соответственно, p<0,05), и к окончанию лечения существенно уменьшился, составляя 5,8±0,3 мм.

Для оценки безопасности и переносимости проводившейся терапии Тримедатом изучались результаты биохимического анализа крови до начала лечения и после его завершения (табл. 5).

 

Таблица 5. Динамика биохимических показателей на фоне терапии Тримедатом.

Показатель Диапазон  нормальных значений Показатели у пациентов, М ± m (n=50) 
До лечения  После лечения
Билирубин общий 3,4-22,2 ммоль/л 17,3±4,1 17,4±5,0
Глюкоза 3,58-6,05 ммоль/л 5,7±0,1 5,4±0,8
Креатинин 44-150 ммоль/л 69,1±7,9 77,3±9,9
АЛТ 7-40 МЕ/л 29±4,6 32,1±5,0
АСТ 14-47 МЕ/л 29,1±7,6 26,1±8,3
ГГТ 12-54 МЕ/л 39±4,5 36±3,8
Количество больных с нормальными показателями   50 (100%) 50 (100%)

После завершения курсовой терапии Тримедатом патологических изменений в клинических анализах крови и мочи, а также существенной динамики биохимических показателей отмечено не было. Полученные данные свидетельствуют о том, что изучаемый препарат не оказывает существенного влияния на функциональное состояние печени и почек. Тримедат хорошо переносился пациентами, нежелательных явлений и побочных эффектов в ходе исследования не отмечалось.

Оценка эффективности при монотерапии Тримедатом больных с нарушением моторной функции ЖП и СО показала, что ремиссия заболевания наблюдалась у 48% и 44% пациентов, улучшение – у 40% и 38%, отсутствие эффекта - у 12% и 12% больных непосредственно сразу после завершения терапии и через 4 недели после завершения лечения, соответственно (табл. 6).

Таблица 6. Результаты оценки эффективности терапии препаратом Тримедат.

Результат Количество больных
На момент завершения терапии (n=50)  Через 4 недели после окончания терапии (n=50) 
n % n %
Ремиссия 24 48 22 44
Улучшение 20 40 19 38
Отсутствие эффекта 6 12 6 12
Рецидив 0 0 3 6

Таким образом, у 44 (88%) пациентов к окончанию четырехнедельного курса монотерапии Тримедатом достигнута ремиссия или улучшение, которые сохранялись у 41 (82%) пациента спустя месяц после завершения терапии. Рецидив заболевания, характеризующийся возобновлением абдоминальных болей небилиарного типа (6%), а также отсутствие эффекта (12%), зарегистрированы у больных, перенесших холецистэктомию.